4. Молекулярная генетика I

Первый дисциплинарный прыжок: от поведения к молекулам

Мы продолжаем с того места, где остановились в прошлый раз, и совершаем наш первый дисциплинарный прыжок. Вся функция первой половины курса — перепрыгивать из одного «ведра» в другое. Как только вы почувствуете, что начинаете осваиваться в одном, мы потратим время на его критику с точки зрения другой дисциплины. Весь смысл этого прыжка — показать, где заканчивается представление об объяснении в одной дисциплине и начинается в другой. Речь пойдет о том, как работает эволюция на молекулярном уровне.

Критика эволюционной психологии

Завершив обзор эволюции поведения, мы закончили рядом критических замечаний, критикуя некоторые из основных принципов этого взгляда.

Понятие наследуемости. Наследуемость предполагает, что все виды поведения имеют генетический компонент, генетическую основу, генетическую причину. Между этими словами существует огромная разница. Это может быть так, а может и не быть. Именно на этом мы сегодня сосредоточимся.

Понятие адаптации. Всё, что вы видите, чудесным образом адаптивно. Противоположный взгляд — мир спандрелов. Часто вещи переносятся как балласт. Эволюционирующие вещи не обязательно являются тем, что было вылеплено, чтобы быть максимально адаптивным.

Акцент на градуализме. Мы увидим точку зрения, где предлагается нечто совершенно иное, основанное на небольших постепенных изменениях. Это станет понятным только в конце, когда мы увидим некоторые неожиданные вещи о генетике и молекулярной биологии.

Политические программы. Политические взгляды пронизывают каждый аспект этой темы. Как говорилось в самой первой лекции, эти взгляды влияют на то, кто получит лоботомию, кто будет уничтожен, кто будет считаться обучаемым или необучаемым.

Подход социобиолога

Точка зрения социобиолога/эволюционного психолога атакует понятие наследуемости. Люди в этой области делают следующее:

1. Берут некую поведенческую структуру.
2. Используют framework эволюционного поведения: индивидуальный отбор, родственный отбор, реципрокный альтруизм.
3. Говорят: «Эта framework хорошо объясняет поведение. Покажите мне лучшую теоретическую структуру, которая была бы более объяснительной и предсказательной».
4. Пока вы не придумаете что-то лучше, они предполагают, что эта верна, и она подразумевает большое допущение о наследуемости генетики.

Всё построено на умозаключениях. Это высокоструктурированные модели, построенные вокруг того, как работают гены. Они объясняют то, что мы видим в поведении. И пока вы не дадите модель, которая работает еще лучше, они будут придерживаться этой. Это считается доказательством генетического компонента.

Взгляд молекулярного биолога

Именно здесь молекулярные биологи решают, что они наконец-то избавились от людей, занимающихся поэзией, выдаваемой за науку. Придумать кучу правил и сказать: «Пока ты не придумаешь более модные правила или более приятную историю, я победил» — это считается наукой? Полное презрение к этому подходу. Здесь начинается более молекулярный взгляд на всё это. Он будет иметь много что сказать не только об адаптивности, но и о градуализме.

Молекулярная основа: от генов к белкам

Чтобы молекулярный биолог мог в этом разобраться, что такое эволюция? Когда вы видите признаки, которые эволюционировали, речь идет о наших генах. Гены в данном случае — не конструкты, копии которых нужно максимизировать, а гены как молекулы. Гены как информация, гены как строки ДНК.

Всё понятие о генах, имеющих отношение к поведению, построено на посреднике — белках.

Роль белков

Белки во многих отношениях являются структурно наиболее важными вещами, из которых состоят клетки. У белков бесчисленное множество ролей:

• Поддерживают форму клеток.
• Образуют мессенджеры, гормоны, нейротрансмиттеры.
• Являются ферментами, которые делают всевозможные важные вещи.
• Являются рабочей лошадкой, заставляющей клетки делать то, что они должны делать.

Поток информации: Центральная догма

Основной вопрос — это поток информации. Гены определяют белки. Белки состоят из строительных блоков — аминокислот. Существует примерно 20 различных распространенных аминокислот. Каждая должна быть закодирована разной последовательностью ДНК из трех букв, трех нуклеотидов.

ДНК кодирует аминокислоты. Длинная строка ДНК задает последовательность аминокислот, которые соединяются вместе, и тогда у вас есть белок. Есть один промежуточный шаг — РНК, который для наших целей можно в основном игнорировать.

Всё о функции построено на следующей последовательности:

1. Последовательность ДНК.
2. Последовательность РНК.
3. Последовательность аминокислот.
4. Форма белка.
5. Функция белка.

Всё в функции белка построено вокруг формы. Форма белка передает информацию в той мере, в какой он взаимодействует с чем-то другой формы. Это как ключ и замок. Весь мир гормонов и нейротрансмиттеров состоит из них, попадающих в рецепторы, где есть критическое соотношение формы между мессенджером и рецептором. Всё это определяется белками, формой белка и последовательностями ДНК. Форма — это всё.

Как форма определяется последовательностью

20 различных аминокислот имеют разную степень притяжения или отталкивания водой. Большинство белков плавают в воде. Они гидрофильны или гидрофобны. Разные аминокислоты втягиваются в разные положения из-за их отношения с водой. Форма, которую принимает строка аминокислот, определяется этой последовательностью.

Ферменты

Одна из самых интересных вещей, которые делают белки, — это когда они являются ферментами. Ферменты катализируют реакции. Они ускоряют скорость реакций в огромное количество раз. Для наших целей они могут:

• Взять две вещи, которые не соединены, и склеить их вместе.
• Взять одну вещь и разорвать ее на части.

Практически каждый фермент — это белок.

Изменение формы

Происходит изменение формы белка, если это фермент. Форма в некоторых случаях может меняться в зависимости от того, что этот белок делает. Классическая версия этого — каналы, через которые химические вещества могут втекать или вытекать из клеток. Каналы открываются при одних обстоятельствах и закрываются при других. Структура белка дает не только форму и функцию, но и обстоятельства, при которых форма может измениться функционально значимым образом.

Центральная догма жизни и её нарушение

Центральная догма была предложена Фрэнсисом Криком. Она утверждает: ДНК → РНК → белок. Это поток информации. ДНК управляет всем. ДНК — это та, которая сидит здесь и решает, когда информация будет течь.

Однако многое из того, что мы увидим, — это то, что ДНК ничего не знает. ДНК не принимает много решений.

Ретровирусы

В 1970-х годах центральная догма пошла прахом. Существуют вирусы, состоящие из РНК. Был показан класс ферментов, которые могут взять информацию РНК и превратить ее обратно в информацию ДНК вируса. Информация идет от РНК-вируса, обращенная вспять в форму ДНК. Они называются ретровирусами.

Мир мутаций

Что произойдет, если что-то изменится в ДНК? Что, если один из битов кодирования закодирован неправильно? У нас на руках мутация.

Микромутации

Микромутация — это случайное ошибочное копирование одной буквы в последовательности ДНК. Она может быть изменена радиацией или химическим соединением.

Аминокислота кодируется тремя парами оснований (триплет). Существует 64 возможных комбинации, но только 20 аминокислот. Это создает избыточность. Разные триплеты могут кодировать одну и ту же аминокислоту.

Типы мутаций

Точковая мутация — одна буква изменяется на другую. Последствия могут быть разными:

• Нейтральная мутация: Изменение буквы в средней позиции триплета, которая кодирует ту же аминокислоту. Нулевые последствия.
• Умеренная мутация: Изменение буквы дает другую аминокислоту, но со схожими свойствами. Белок функционирует примерно так же.
• Серьезная мутация: Изменение одной буквы производит аминокислоту с полностью другим набором притяжений или отталкиваний. Это производит белок с очень другой формой и потенциально другим сообщением.

Делеция — одна из букв теряется. Это вызывает сдвиг рамки считывания, полностью меняя кодирование ниже по течению.

Инсерция — случайное удвоение буквы, сдвигающее рамку в противоположном направлении. Серьезные последствия.

Последствия мутаций

Мир микромутаций изменяет то, насколько хорошо белок выполняет свою работу. Это изменяет эффективность белка.

Пример 1: Фенилкетонурия (ФКУ). В организме существует химическое вещество фенилаланин. Фермент превращает его в более безопасную форму. Мутация в гене, кодирующем этот фермент, приводит к тому, что фермент больше не выполняет свою работу. Фенилаланин накапливается и разрушает нервную систему.

Пример 2: Синдром тестикулярной феминизации (TFM). Мутация изменяет форму андрогенного рецептора (рецептора тестостерона). Не имеет значения, сколько тестостерона плавает вокруг. Клетки-мишени не будут слушать. Это приводит к изменению гендерного фенотипа: генетический мужчина с яичками, производящими тестостерон, рождается с женским фенотипом.

Пример 3: Переход пола при половом созревании. Мутация в одном из биосинтетических ферментов, производящих тестостерон, снижает его эффективность. До полового созревания уровень тестостерона чрезвычайно низок, и человек рождается фенотипически женщиной. Во время полового созревания уровень тестостерона поднимается достаточно, чтобы превысить порог, и человек переходит от женщины к мужчине.

Регуляция экспрессии генов

Центральная догма утверждает, что ДНК управляет всем. Но на самом деле события в остальной части клетки, организма и вселенной определяют, когда активируются гены.

Структура гена: Интроны и Экзоны

Гены имеют модульную структуру. Они состоят из экзонов (кодирующих частей) и интронов (некодирующих частей). Когда ген транскрибируется, получается длинная молекула РНК, содержащая и экзоны, и интроны. Затем специальные ферменты, сплайсинговые ферменты, вырезают интроны и сшивают экзоны вместе.

Один и тот же ген может производить разные белки в зависимости от того, какие экзоны сшиваются вместе. Это называется альтернативный сплайсинг.

Промоторы и Транскрипционные факторы

Перед началом гена находится участок ДНК, называемый промотором. Это место, куда садится фермент, чтобы начать транскрипцию. Но сам по себе промотор не работает. Ему нужны транскрипционные факторы — белки, которые связываются с промотором и включают или выключают ген.

Транскрипционные факторы сами производятся в клетке. Их активность может регулироваться сигналами из внешней среды. Например, гормон связывается со своим рецептором, активирует каскад вторичных мессенджеров, который в конечном итоге активирует или деактивирует транскрипционный фактор. Этот фактор затем идет к ДНК и регулирует экспрессию генов.

Регуляция средой

События, происходящие за миллиарды клеток отсюда, могут определять, какие белки производятся в данной клетке.

• Тестостерон выделяется из семенников, связывается с рецепторами на мышцах и через каскад включает гены, кодирующие структурные белки, делающие мышечную клетку больше.
• Феромоны от детенышей самки крысы связываются с рецепторами в ее носу, что в конечном итоге заставляет ее глаза расширяться.

Что у нас здесь? События, происходящие во внешнем мире, регулируют то, что происходит с генами. Гены не являются дающим информацию центром. Среда определяет, когда активируются гены.

Эпигенетика

ДНК защищена слоями белка, называемыми хроматином. Транскрипционные факторы должны иметь доступ к ДНК. Существует целый мир открытия хроматина, чтобы позволить им пройти.

Среда может изменить структуру хроматина вокруг конкретного гена, делая его легче или труднее транскрибировать. Это изменение может быть постоянным. Вы можете навсегда заサイレнсировать ген, так что он больше никогда не откроется. Этот процесс называется метилированием.

Это целая новая область, называемая эпигенетикой. Генетика — это о последовательностях ДНК. Эпигенетика — о регуляции доступа к последовательностям ДНК.

Пример: Материнство у крыс. Стиль материнства матери-крысы (как часто она лижет детеныша) вызывает постоянные изменения хроматина в некоторых генах, связанных с гормонами стресса. Это ранний опыт, который длится вечно.

Исследования показывают, что у обезьян изменение стиля материнства в детстве меняет конформационное состояние доступа 4000 различных генов.

Оплодотворение — это всё о генетике. Развитие — это всё эпигенетика.

Итог: Уровни регуляции

Существует огромный массив уровней регуляции:

• Сплайсинговые ферменты: Определяют, как экзоны смешиваются и сочетаются, производя разные белки.
• Транскрипционные факторы: Включают и выключают гены, отражая то, что происходит во внешнем мире.
• Эпигенетика: Регулирует доступ к генам, и некоторые последствия могут быть пожизненными.

Последовательность ДНК самого гена определяет форму белка. Но все эти другие вещи — где он экспрессируется, когда, в каких контекстах, какие конструкции «если-то» — гораздо, гораздо интереснее.

Вопросы для размышления

Что, если вы получите мутацию в сплайсинговом ферменте? Что, если вы получите мутацию в транскрипционном факторе? Что, если мутация не в буквах, кодирующих ген, а в буквах, кодирующих промотор? Что происходит во всех этих случаях? Внезапно вы начинаете видеть мир, в котором вы можете получить вещи, которые не являются чисто постепенными.