6. Поведенческая генетика I

Введение

Стэнфордский университет. Извинения за пятницу. Иногда то, что на бумаге выглядит как безупречная стыковка рейсов, на деле оказывается нереальным. Надеюсь, все с пользой провели время. Мы готовы к следующему блоку, третьему в этой серии. Как раз вовремя, чтобы убедить вас, что мы продолжаем переключаться, как только вы привыкаете к одному подходу. Вот мы снова здесь, и мы собираемся отбросить все, что было до этого.

Два предыдущих подхода

Какими были два основных подхода до сих пор?

Социобиологический / эволюционно-психологический подход

Поведение эволюционирует точно в такой же аэродинамической трубе. Наша версия «мы победили» заключается в следующем: вот что мы предсказываем. Вот как мы объясняем эту сложную систему социального поведения, используя правила, которые предполагают определенную степень наследуемости поведения, следующего определенным законам эволюции. И пока вы не предложите лучшее объяснение тому, как это происходит, мы победили.

Молекулярный уровень

Затем мы перешли к молекулярному уровню. На определенном, модном уровне молекулярная биология — это ответ тем, кто сидит и говорит социобиологу: «Покажи мне гены. Покажи мне гены для того, о чем ты постоянно говоришь косвенно». Мы увидели, как эволюционные изменения работают на уровне ДНК. Очень важны общие механизмы микроэволюционных изменений и то, как они поддерживают картину градуализма. А затем мы увидели все эти относительно новые, неожиданные способы, которыми происходят масштабные изменения в ДНК. Все эти усиливающие эффекты макроэволюции и внезапная поддержка теории прерывистого равновесия в двух аспектах:

• Как только у вас появляется одна крошечная мутация, влияющая на transcription factors, splicing enzymes, целые сети, крайне маловероятно, что мутация не окажется катастрофой, стабилизирующей стазис.
• Это долгосрочная особенность прерывистого равновесия.

Поведение в генетическом контексте: Behavior Genetics

Сегодня и в среду мы переходим к другой области, рассматривая поведение в генетическом контексте, в контексте наследуемости — это целая область behavior genetics. В зависимости от вашей точки зрения, это либо набор очень мощных подходов, позволяющих выявить некие генетические компоненты поведения, часто дающих глубокое понимание происходящего. А в некоторых случаях, с более негативной, критической точки зрения, вся эта область — бессмыслица.

Способ обобщить взгляд на нее как на бессмыслицу — это отличный мультфильм. Два ученых стоят в лаборатории в халатах, с пробирками, занимаются наукой. Один говорит другому: «Знаешь, иногда ты говоришь по телефону с кем-то долгое время, и кажется, что они хотят закончить разговор, но не хотят говорить об этом, потому что это они хотят закончить. Ну, я думаю, я нашел ген для этого». Это оказывается одной из критик behavior genetics: опять этот мир выведения генетических основ поведения часто самым детерминистским способом с использованием методов, которые часто являются полной ерундой.

Мы увидим инструменты behavior geneticists и всю критику, и почему эта область оказывается столь спорной. Это еще одна версия того, как узнать, есть ли у поведения генетический компонент. Мы сразу же позволяем себе быть немного более тонкими: не «детерминировано генами», не «определено исключительно природой», а просто «имеет генетический компонент, генетическое влияние».

Стратегия поиска паттернов

Как к этому подойти? Это мир, где ученые не сидят и не придумывают эволюционные модели. Они не сидят и не пытаются найти мутации в генах. У них совсем другая стратегия. Они ищут паттерны общих признаков среди индивидов с разной степенью общности генов и на основе этого делают выводы о родстве и генетических влияниях.

Примитивный подход: универсальность признака

Каков самый простой, самый примитивный способ сделать это? Основные начальные правила столетия назад, когда зародилась behavior genetics, заключались в том, что если вы видите признак, универсальный для вида, очевидно, он генетический. Очевидно, он «жестко запрограммирован». Очевидно, он инстинктивный. Это крайне ограниченный подход. Да, вы увидите некоторые виды, например мух, у которых определенные поведенческие признаки определяются относительно небольшим числом генов и являются универсальными. Но это перестает работать, когда вы переходите к чему-то более интересному, чем муха.

Передача в семьях

Гораздо более типичной отправной точкой для всей области является: «О, смотрите. Вот некоторые поведенческие черты, которые передаются в семьях. Гены передаются в семьях, следовательно, мы, возможно, только что нашли доказательства генетического влияния на эти черты». И, конечно, требуется примерно одна восьмая секунды, чтобы возразить на это: да, гены передаются в семьях, но и среда тоже передается в семьях.

Стандартный ответ — ввести больше ограничений и сказать: «Хорошо, дело не просто в том, что гены передаются в семьях. Но, как мы знаем из материала нескольких недель назад, чем ближе ваше родство, тем больше общих генов. Наше менделевское правило: половина генов с родным братом или сестрой и т.д. Следуя этой логике, если поведенческая черта становится более распространенной по мере увеличения степени родства, вы делаете вывод о генетике». Проблема здесь не только в том, что чем ближе вы родственны кому-то, тем больший процент генов вы разделяете, но и в том, что вы больше разделяете среду. Очевидно, что в среднем вы разделяете среду гораздо больше с родным братом или сестрой, чем с двоюродным, чем с троюродным. Проблема в том, что общие гены и общая среда имеют тенденцию к ковариации в семьях. Это сильно ослабляет то, что было первоначальным классическим подходом в этой области 70-80 лет назад.

Контроль среды: близнецовый метод

Нужно придумать что-то более изощренное. Давайте контролировать среду. Давайте изучать родственников, у которых одинаковая среда, но они различаются по количеству общих генов. Каков этот классический подход? Посмотрите на однояйцевых близнецов в сравнении с разнояйцевыми. Монозиготные близнецы из одной зиготы. Монозиготные, идентичные, в сравнении с дизиготными.

Общая идея такова:

• Идентичные близнецы разделяют 100% своих генов.
• Разнояйцевые близнецы разделяют 50% ваших генов.
• Идентичные близнецы воспитываются в абсолютно одинаковой среде.
• Разнояйцевые близнецы воспитываются в абсолютно одинаковой среде.

Какая тогда единственная разница, чтобы объяснить любые поведенческие различия? Если вы видите признак, который в большей степени shared в паре идентичных близнецов, чем в паре разнояйцевых, в чем разница? Все они растут в идентичной среде. Это потому, что у идентичных близнецов вдвое больше общих генов, 100%. Генетическое влияние на этот признак, потому что среда идентична.

Проблемы близнецового метода

Это должно занять примерно две восьмых секунды, чтобы разрушить. Простая отправная точка: «О да, иногда разнояйцевые близнецы, дизиготные, разного пола». Это усложняет ситуацию. Тогда вы возвращаетесь и становитесь немного более строгими. Вы ограничиваете свои сравнения однополыми дизиготными парами. Хорошо, однополые близнецы, будь то идентичные или разнояйцевые, воспитываются, по сути, в одинаковой среде. Итак, если вы видите большую общность признаков среди монозиготных близнецов, чем среди дизиготных, единственное, чему можно приписать эту большую общность, — это то, что у них больше общих генов. Ага, мы только что идентифицировали поведение, имеющее сильный генетический компонент.

Большая проблема этого подхода: Существует гораздо большая дифференциация среды для дизиготных близнецов, чем для монозиготных. К ним относятся по-разному как к парам. Таким образом, если поведенческие черты более общие у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, это может быть потому, что у них больше общих генов и/или потому, что они больше разделяют среду.

Следующее усложнение: Монозиготные близнецы не всегда имеют абсолютно одинаковую среду. Во время внутриутробной жизни, если они разделяются в течение первых пяти дней после зачатия, у каждого оказывается своя плацента (бихориальная беременность). Если разделение происходит между 5-м и 10-м днем, они разделяют одну плаценту (монохориальная беременность). В монохориальном случае два плода в большей степени разделяют кровоток. Среда для этих плодов гораздо более сходна. Например, монохориальные идентичные близнецы имеют более сходный IQ, чем бихориальные идентичные близнецы.

Половые различия

Как насчет другого подхода, когда вы можете посмотреть на поведенческую черту, изучая черты и различия в чертах в соответствии с некоторым генетическим признаком, когда среда одинакова? Как насчет половых различий? Гены имеют некоторое отношение к тому, какой у вас пол, а среда одинакова. Если вы видите различия между женщинами и мужчинами, это можно объяснить разной генетикой. И вы должны быть в состоянии разрушить это в течение нескольких секунд, так как это понятие общей среды, понятие идентичного средового опыта.

Чтобы дать вам представление о том, насколько это тонко, в среднем через час после рождения уровень активности, скорость движений, количество движений конечностей в среднем выше у новорожденных мальчиков, чем у новорожденных девочек. Это проявляется в течение часа после рождения. Это не так много времени для воздействия среды. Возможно, вы видите сильный генетический эффект. Другие исследования показали, что с первых мгновений послеродовой жизни матери уже по-разному взаимодействуют с девочками и мальчиками. С первого взаимодействия, с самого первого момента, когда их берут на руки, есть различия в том, как долго их держат. Есть различия в близости к телу, к лицу. Итак, половые различия в поведении через час, половые различия в среде в течение нескольких мгновений после рождения. Это ослабляет этот аргумент.

Исследование Бенбоу и Стэнли

Это проявилось в другой области. Это было исследование, проведенное в 80-х годах, двумя учеными из Университета Джонса Хопкинса, Бенбоу и Стэнли. Оно было связано с Программой для одаренной молодежи Джонса Хопкинса. Это было частью масштабного исследования детей, очень одаренных в академическом плане. У них было около 40 000 детей в базе данных. Они задали очень простой вопрос: как выглядит распределение математических навыков (SAT) в этой популяции в зависимости от пола?

• Было половое различие в среднем балле по математике SAT, причем мальчики набрали больше.
• Когда они посмотрели на хвост распределения самых высоких математических достижений, соотношение мальчиков к девочкам было 13 к 1.

Их обоснование для проведения исследования на детях этого возраста заключалось в том, что, по крайней мере, в то время в большинстве школ, в средней школе, у детей еще не было дифференцированных классов. Все дети имели практически идентичную образовательную среду. Они включили в свою статью фразу: «Поскольку все дети имели практически идентичную образовательную среду, любые наблюдаемые половые различия отражают», и они использовали слово «биологические», «отражают биологические различия».

Это было чертовски известное исследование. Оно было на первых полосах повсюду. Reader's Digest освещал это и использовал фразу «ген математики», обсуждая, как это было окончательное исследование, показывающее, что у мальчиков больше генов математики.

Что полностью разрывает это исследование: Среда не была точно такой же. Бесчисленное количество исследований показало, что:

• Начиная с первого класса, при одинаково поднятых руках мальчика с большей вероятностью вызовут, чем девочку.
• За правильный ответ в начальной школе мальчиков чаще хвалят, чем девочек.
• К тому времени, когда приближалась средняя школа, школьные консультанты уже по-разному, в зависимости от пола, советовали брать больше факультативов по математике.

Огромные массовые различия в среде. И это исследование использовало весь этот аргумент: если среда идентична и вы видите различия, это из-за генов. И основанное на этом, если это неправда через час после жизни, было нелепо, что они делали этот аргумент о 13-летних.

Исследования усыновления

Есть обратная сторона, другой подход, который используют behavior geneticists, в основном противоположный. Теперь вы смотрите на индивидов, воспитывающихся в одинаковой среде, которые не разделяют гены. Одинаковая среда, разные гены. Стандартный подход в этой части области — это исследования усыновления.

Вы берете кого-то, кто был усыновлен в детстве, и теперь они воспитываются в семье людей, с которыми они не связаны. Это приемные, небиологические родители. Вы смотрите на паттерны общих признаков. В частности, смотрят, когда вы видите признак у усыновленного человека, с кем он с большей вероятностью разделяет этот признак? Со своими биологическими родителями или с приемным родителем.

Исследование Сеймура Кедди

Это было основой одного исследования в конце 60-х — начале 70-х годов, которое стало эталонным исследованием в генетической психиатрии и behavior genetics в целом, исследование, проведенное парнем из Гарварда по имени Сеймур Кедди. Его интересовало подтверждение идеи, что шизофрения имеет биологический компонент, генетический компонент.

Он отправился в Скандинавию, где ведут записи обо всем на свете. Он прошел через всю базу данных усыновленных в Дании и идентифицировал все случаи, когда кто-то усыновленный заболел шизофренией, а затем вернулся и посмотрел, кто были биологические родители и приемные родители. Он и команда психиатров провели годы в Дании, делая это. Они сами опросили всех потенциально шизофренических людей, чтобы у них были одинаковые диагностические стандарты.

Результаты:

• В популяции в целом около 1% заболеваемости шизофренией.
• Человек, у которого нет биологической предрасположенности, но который был воспитан в приемной семье с шизофреническим родителем: 3% вероятности.
• Человек, воспитанный в семье, где ни один из приемных родителей не является шизофреником, но у которого есть биологическая предрасположенность: 9% заболеваемости.
• Человек, у которого был биологический родитель с шизофренией и приемный родитель с шизофренией: 17% заболеваемости.

Это число пронеслось по всей области. Это рассматривалось как самое ясное на сегодняшний день доказательство генетического компонента психического расстройства. Интересно, что последнее число (17%) отражает синергизм, неаддитивный синергизм. Получите биологическую предрасположенность и получите шизофреническую семью для взросления, и это не просто сложение двух степеней риска.

Это было эталонное исследование. Оно принесло Кедди несколько номинаций на Нобелевскую премию. Это первое окончательное современное научное доказательство наследуемой основы психического расстройства. После этого люди начали проводить исследования усыновления наследуемости между биологическими и приемными семьями: наследуемость депрессии, алкоголизма, криминальности.

Проблемы подхода усыновления

1. Время усыновления: В лучших обстоятельствах люди в исследовании были усыновлены через четверть секунды после рождения. Но это не так с усыновлением. Есть разное количество времени задержки. Даже пара дней среды с биологическими родителями — это confounding factor.
2. Пренатальные эффекты: Пренатальная среда, общая с матерью. Это огромный confounding factor. Разница в вероятности разделения признака с биологической матерью по сравнению с биологическим отцом является мерой пренатального эффекта.
3. Неопределенность отцовства: Часто парень, который говорит, что он отец, на самом деле не отец. Это портит ваши генетические исследования.
4. Неслучайное размещение: Размещение в приемных семьях не было случайным. Политика практически каждого агентства по усыновлению заключается в том, чтобы максимально соответствовать детям по ряду различных параметров.

Indirect Genetic Effects

Психолог по имени Джудит Рич Харрис выпустила книгу «The Nurture Assumption», в которой сосредоточилась на indirect genetic effects.

Что такое indirect genetic effects? Один из самых надежных признаков в исследованиях однояйцевых близнецов, разлученных при рождении: 50% наследуемости вашего положения на континууме интроверсии-экстраверсии. Вы сразу же начинаете рассуждать: «О, гены экстраверсии, общительности». Вместо этого она показывает, что происходит нечто иное. Существует очень наследуемый физический признак — ваш рост и ваша внешность. Люди, которые выше ростом, получают лучшее отношение и считаются более привлекательными. К людям относятся по-разному в зависимости от этих параметров. Люди, к которым в детстве относятся более позитивно, становятся более экстравертными. Здесь мы имеем не наследуемость самого признака, а наследуемость физического признака, который заставляет окружающих относиться к вам по-другому, что затем приводит к изменениям в личности.

Другие примеры:

• Цыплята и ранг: У цыплят существует наследуемость ранга. Но наследуется не ранг, а гены, связанные с меланизмом перьев, цветом оперения. Если у вас определенный цветовой рисунок, все остальные клюют вас чаще, и вас низводят до подчиненного положения.
• Цыплята и клевание личинок: Цыплята, по-видимому, интуитивно умеют клевать личинок. Но наследуется не это. Наследуется склонность новорожденных цыплят находить свои пальцы на ногах очень интересными и клевать их. Они быстро учатся, что это не очень приятно, но если делать это немного более небрежно, можно получить одну из тех извивающихся штук, которая вкусная.
• Политическая принадлежность: Около 70% наследуемости партийной принадлежности. Опосредующая переменная — толерантность к неоднозначности. Консерваторы в среднем не любят неоднозначности. Наследуется не склонность любить слонов или ослов, а наличие этого промежуточного признака.
• Агрессия у крыс: Существует множество линий крыс, выведенных с разными уровнями агрессии. Наследуемость агрессии. Но на самом деле у агрессивной линии более низкий порог болевой чувствительности. Им больно от большего количества стимулов, и они с большей вероятностью становятся агрессивными. Это генетические различия в нейробиологии болевой чувствительности.

Эпигенетика

У вас есть ДНК. И затем у вас есть целый мир белковых оболочек. Регуляция происходит на уровне того, могут ли transcription factors вообще туда попасть. Этот мир epigenetic изменений вызовет пожизненные различия в том, насколько легко transcription factors добираются до чего-либо. Если вместо воздействия какого-то environmental toxin вы выводите из строя transcription factor в оплодотворенной яйцеклетке, последствия будут точно такими же. Многопоколенное наследование негенетических признаков из-за epigenetics, а не генетических различий.

Исследование Майкла Мини

Работа парня из Университета Макгилла по имени Майкл Мини. Он начал с литературы по neonatal handling:

• Возьмите новорожденную крысу и в течение первых двух недель каждый день берите ее на три минуты и гладьте. У нее будет больший мозг во взрослом возрасте, лучшие способности к обучению, большая устойчивость к повреждениям.
• Возьмите крысу. Отнимите ее от матери не на три минуты, а на полтора часа. Во взрослом возрасте у нее будет меньший мозг и меньшая продолжительность жизни.

Мини показал, что когда вы берете крысу на три минуты и кладете обратно, мама очень волнуется, прижимается к нему, облизывает его. Если вы забираете детеныша на полтора часа, мама в основном игнорирует детеныша. Вы меняете поведение матери. Дело было не в том, что вы делаете с крысой, а в том, что вы вызываете драматические изменения в материнском поведении.

Затем он начал изучать нормальные вариации в стилях материнства у крыс. Некоторые крысы-матери лучше, чем другие. Они больше времени тратят на вылизывание и груминг своего ребенка. Когда у вас есть мамы, которые очень много вылизывают и вычесывают своих детей, вы получаете детеныша, который крупнее, здоровее и умнее. Мамы, которые почти никогда не вылизывают и не вычесывают своих детенышей, производят детенышей, которые во взрослом возрасте похожи на тех, кого разлучали на полтора часа в день.

Следующее, что он показал, было то, что это было многопоколенным. Если вы очень много вылизываете и вычесываете свою дочь-крысу, когда она станет взрослой, она будет больше вылизывать и вычесывать. Ваш ранний опыт вызовет пожизненные изменения в вашем мозге, которые сделают вас более склонным воспроизводить тот же ранний опыт для вашего потомства.

Последнее, что он сделал, это выяснил, в чем заключается epigenetic изменение. Что меняется от того, как часто мама вас вылизывает? Вы меняете доступ transcription factors, имеющих отношение к активации генов для создания рецепторов к гормонам стресса, рецепторов к эстрогену. Вот как вы переходите от различающегося материнского стиля мамы к пожизненным различиям в экспрессии всевозможных генов.

То, что вы в итоге видите, это постоянный механизм, который, как он с тех пор показал, также является обратимым. Если у вас есть крысенок, который проводит первую половину своего младенчества с ужасной мамой, а затем перекрестно воспитайте его с более внимательной матерью, вы можете изменить epigenetic паттерн.

Заключение

Мы прошлись по всем классическим методам в области поведенческой генетики:

• Передается ли это в семьях?
• Исследования усыновлений.
• Однояйцевые против монозиготных близнецов.
• Близнецы, разлученные при рождении.

Мы увидели все проблемы с этим, наиболее драматично — пренатальные environmental effects. Мы увидели, что попытка отделить материнские пренатальные эффекты от отцовских генетических эффектов наталкивается на стену, когда вы получаете все эти странные наследственные вещи, включая потенциально негенетическое ламаркианское наследование признака. И мы увидели, как все это, разворачивающееся в раннем возрасте, имеет многопоколенные последствия.

То, с чего мы начнем в среду, это теперь посмотрим, как люди в этой области находят фактические гены и, в конечном счете, gene environment interactions, которые делают последние два часа в основном неактуальными.

---

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, посетите нас на stanford.edu.