7. Поведенческая генетика II

Стэнфордский университет

Эксперимент с сибирскими лисицами и метро-собаки

Существует невероятно интересный эксперимент с сибирскими лисицами, когда их разводили на дружелюбие, отбирая исключительно по поведенческому признаку. Спустя примерно 30 поколений они стали выглядеть как щенки: у них короткие морды, большие круглые глаза и милые уши, они виляют хвостами.

Суть в том, что, во-первых, эволюция может двигаться очень быстро. Во-вторых, если вы отбираете по определенным поведенческим признакам (в данном случае — «нравится находиться рядом с людьми и быть с ними ласковым»), вы также неизбежно отберете целый набор признаков, связанных с волчатами.

Сейчас происходит обратный процесс с так называемыми «метро-собаками» — собаками, которые живут в московском метро. Существует целый сайт, посвященный метро-собакам, на русском языке, с множеством хороших фотографий. Наблюдается следующее: эти собаки десятилетиями были одичавшими и жили в диких стаях. В них отбиралась способность добывать пропитание и довольно сильный страх перед людьми. Они часто держатся подальше от людей, роются в мусорных баках.

У метро-собак спустя примерно 30 поколений наблюдают, что:

• Их хвосты становятся больше похожи на волчьи
• Морды удлиняются
• Окрас шерсти становится менее причудливым и менее отличимым от разных пород

Этих собак отбирают по тем же самым признакам, которые привели к появлению волков. Если у вас есть некое существо, похожее на псовых, и оно отбирается по признаку страха перед людьми, жизни в стае и довольно агрессивному темпераменту, то со временем оно начнет выглядеть как волк. Тот же процесс, и снова очень быстрый.

Россия — родина всяких интересных вещей, связанных с собаками, как в прошлом, так и в будущем. Зайдите на www.metrodog.edu и посмотрите, что они пишут.

Повторение материала предыдущей лекции

Продолжая лекцию понедельника. Я понимаю, что это был действительно сложный материал — не только междисциплинарный скачок, но и первое знакомство с большим объемом материала, поданного довольно быстро и во многом весьма тонкого.

На чем стоит сосредоточиться? Что критически важного мы рассмотрели в понедельник?

Молекулярная генетика как целостный подход не занимается построением эволюционных историй. Она ищет паттерны поведения, которые коррелируют со степенью родства. Самый бесполезный вариант — когда говорят: «Вот признак, который передается в семье. И чем ближе родство, тем чаще он встречается». Это совершенно бесполезно, потому что сразу возникает первая проблема: необходимость исключать влияние разных сред.

Мы рассмотрели ряд классических подходов:

• Изучение монозиготных и дизиготных близнецов
• Изучение усыновленных людей
• «Золотой стандарт» — идентичных близнецов, разлученных при рождении, усыновленных, а затем снова воссоединенных

В каждом из этих случаев это помогает прояснить ситуацию, устраняя некоторое влияние среды. Но снова и снова возникает проблема: среда проникает в эксперименты самыми разными способами. Усыновление не является случайным с точки зрения того, в какие семьи попадают дети.

Пренатальная среда и эпигенетика

Затем мы перешли к самой интересной области влияния среды — к пренатальной среде и ее эффектам. Одно из направлений — это целая новая область: фетальное происхождение взрослых заболеваний. Ранние события, события в фетальной среде, могут иметь пожизненные последствия, даже межпоколенческие. Люди начинают понимать, как именно это может работать — через эпигенетику.

Мы увидели примеры, где среда может влиять в течение часа после рождения, и где среда оказывается критически важной, несмотря на, казалось бы, одинаковые вещи (например, количество пройденных курсов математики).

Кроме того, мы нарушили правило о равном вкладе генов. Речь о митохондриях, которые достаются от матери. Регуляторный контроль в значительной степени исходит от матери через факторы транскрипции и цитозоль яйцеклетки, тогда как в сперматозоиде с точки зрения клеточной биологии ничего интересного не происходит. Можно даже дойти до такой вещи, как наследование приобретенных признаков — ламарковская эволюция.

Убедитесь, что вы прочитали расширенные конспекты, потому что есть шанс, что они будут более связными, чем лекция.

Современная поведенческая генетика: поиск гена

В прошлый раз мы остановились на пренатальных эффектах и эпигенетике. Теперь мы переходим к гораздо более современной и захватывающей версии поведенческой генетики — к непосредственному поиску гена. Начинается объединение классических подходов поведенческой генетики с молекулярной биологией.

Примерно с 80-х годов люди начали применять реальные молекулярные техники в этой области. Первый вариант: вы что-то знаете о признаке. Вы знаете, что существуют различия в этом признаке между разными индивидами. И теперь вы идете искать ген.

Первый классический способ: у вас есть наблюдаемое различие между двумя индивидами, двумя популяциями или двумя ветвями одной семьи — различие во внешнем проявлении того, что делают гены, разный фенотип (внешность, поведение). Затем вы берете много примеров людей с одним вариантом и много людей с другим вариантом и начинаете искать, где находятся различия.

Более сфокусированный шаг: вы смотрите на белки, на то, что делают некоторые белки. Есть два разных способа, которыми фермент может это делать, или два разных его варианта. У нас есть группа людей, у которых мы берем кровь и смотрим. Можем ли мы найти генетическое различие?

Следующий шаг, более сложный: когда вы не видите внешних различий и не знаете, что делает белок, какова его функция.

Еще более «низкопробный» вариант: смотреть на один и тот же белок, но немного разного размера. Это обычно намекает на разные функции. Вы не знаете, что делает белок, и уж точно не знаете, как это влияет на фенотип индивида, но у вас есть хоть что-то для работы.

Итак, что используется в качестве отправной точки:

1. Самые легкие — внешние признаки
2. Далее — промежуточные физиологические конечные точки (нечто функциональное на уровне функционирования отдельного белка)
3. Если и с этим туго — различия в размере белка, электрическом заряде белков

Поиск генетических маркеров

Примитивный начальный вариант: у вас есть семья, в которой есть какое-то заболевание. Вся область началась с изучения крайних случаев — серьезных заболеваний, которые либо есть, либо нет (например, ФКУ (фенилкетонурия), болезнь Хантингтона, муковисцидоз).

У вас есть большая семья, где примерно половина больна, а половина — нет. Вы берете образцы крови у всех и начинаете просеивать ДНК каждого. Вы ищете участок ДНК, который есть у всех больных и которого нет ни у кого из здоровых родственников. То, что вы находите, называется генетическим маркером. Это участок ДНК, содержащий 10, 20, 30 генов. Где-то в этом участке находится нужный.

Техника называлась RFLP (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов). Используя этот подход, люди начали получать маркеры заболеваний — участки ДНК, содержащие множество генов. Ген-кандидат находился где-то в этом участке ДНК.

На этом этапе делалось несколько вещей:

1. Люди одержимо проверяли свою статистику, чтобы убедиться, насколько они уверены, что это генетический маркер для этого заболевания. Это область, где были введены более строгие правила, прежде чем объявить о результате.
2. Проблема биоэтики: у вас есть кто-то из семьи, кто может быть болен, а может и нет. Заболевание проявляется только в определенном возрасте. Должны ли люди проходить тестирование, если у них есть генетический маркер этого заболевания?

От маркера к гену

Задача заключалась в том, чтобы поднять науку на уровень выше — от простого участка ДНК до фактического нахождения гена. Молекулярная биология значительно продвинулась в переходе от нахождения генетического маркера к нахождению самого гена и возможности увидеть, в чем разница на уровне пар оснований. Где мутация? Это мир секвенирования геномов.

Но большинство проблем (генетика психических расстройств, диабета, деменций) не будут связаны только с одним геном. Поэтому следующим огромным достижением стала возможность проводить поиски для множества генов.

Микрочипы и QTL

Одна из используемых техник — microarrays (микрочипы, генетические микрочипы). Они были изобретены в кампусе парнем из медицинской школы по имени Пэт Браун. Вы берете gene chip (генный чип) и получаете все копии РНК, которые могут быть сделаны в клетке от этого индивида. Вы получаете чип с 20 000 таких штук. Затем вы используете зонды, которые позволяют увидеть, какие версии из этих 20 000 генов различаются у этого индивида по сравнению с другим.

Это породило новый мир попыток анализа данных — новую область биоинформатики. Потому что вы смотрите не на один ген за раз, а на паттерны.

Другая техника — QTL (quantitative trait loci, локусы количественных признаков). Она основана на том, что если у вас достаточно тонкие тесты, вы можете выяснить, что сложный признак модулируется двумя генами, тремя или 17.

Самая последняя версия — один тип мутации, макромутация, связанная с вариантами больших участков ДНК, copy length variants (варианты числа копий), когда целый участок ДНК дублируется дважды или 11 раз.

Основной вывод: 20-30 лет назад можно было начать с признака и с помощью все более сложных техник найти «район», где находится ген, переходя от паттернов к району, затем к генам, затем к целым группам генов, затем к макроразличиям.

Обратный подход: от гена к признаку

Другой подход — начать с другого конца. У вас есть ген, и благодаря его изучению на мухах, червях, крысах вы примерно представляете, что он делает. У вас есть разумная догадка, какие признаки могут быть релевантны у человека, и теперь вы работаете в обратном направлении.

Пример с вазопрессином

Первый пример связан с гормоном вазопрессином. У грызунов есть рецептор вазопрессина. В зависимости от того, какая у вас версия этого рецептора (если вы самец полевки), это определяет, будете ли вы моногамны или полигамны. Различие было не в самом гене, а в промоторе.

Что теперь делать, если вы хотите применить эти знания к людям?

1. Знаем ли мы, где находится этот ген у людей? С современным секвенированием — да.
2. Существует ли он в двух разных вариантах? Да, есть две разные версии промотора.
3. Вы начинаете искать различия между людьми, у которых есть один вариант, и теми, у кого другой.

В чем ограничение этого метода? По определению, вы смотрите только туда, где уже горит свет. Вы работаете только там, где уже есть предположение.

Тем не менее, с помощью этого подхода люди нашли некоторые интересные различия:

• Если у вас есть версия промотора, которая встречается у моногамных самцов полевок, то вы, как человек мужского пола, склонны иметь более стабильные отношения
• В зависимости от того, какая у вас версия, зависит, насколько хорошо вы читаете выражения лиц других людей

Пример с BDNF

Другой пример — ген, кодирующий белок BDNF (brain-derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга). BDNF побуждает нейроны отращивать новые отростки. В одной части мозга, миндалевидном теле (amygdala), BDNF играет роль в том, что у отдельных крыс в состоянии сильного стресса нейроны в миндалине образуют новые связи.

Люди обнаружили несколько разных вариантов BDNF. Затем вы проводите работу и показываете функциональное различие. И затем та же самая стратегия: идите и посмотрите на ген BDNF у людей. Тип варианта BDNF, который у вас есть, отображается на вашу предрасположенность к тревожным расстройствам, уровни гормонов стресса в вашем кровотоке, уровни метаболической активности в вашей миндалине.

Пример с дофамином

Следующая область — нейромедиатор дофамин. Дофаминовый рецептор номер четыре, D4, ген дофаминового рецептора 4, имеет отношение к целому ряду интересных признаков у грызунов. Дофамин связан с удовольствием, предвкушением и поведением, поиском вознаграждения. Разные версии гена D4 у людей отображаются на уровни рискованного поведения, уровни поиска ощущений, уровни тяги к новизне.

Пример с NPY

Другой пример: ген белка NPY, нейромедиатора нейропептида Y. Два разных человеческих варианта имеют отношение к различиям в уровнях тревожности, метаболических скоростей в миндалине. В этом случае различие снова в промоторе.

Важная оговорка

Во всех этих случаях нужно подчеркнуть: очень маленькие проценты объясняемой изменчивости. Нет ничего даже отдаленно напоминающего мир, где если у вас один вариант, вы будете абсолютным искателем ощущений, а если другой — проведете всю жизнь, собирая марки. Эффекты не очень велики.

Третья ножка: случайность

Что становится все более ясным в этой области, так это то, что есть третья ножка у всего этого. Третья ножка, которая может быть чрезвычайно мощной — случайность. Роль случайных событий, роль случая в форме, выходящей за рамки того, что мы называем средой, и уж точно не генетика.

Где мы увидим, что случайность играет важную роль? Броуновское движение — молекулы колеблются, есть внутреннее движение, осцилляция молекул. Это полностью случайно.

Как это проявляется? В каждой клетке вашего тела есть митохондрии со своей собственной ДНК. Митохондрии занимаются своим делом деления в клетке, репликации, иногда с мутацией. В пределах любой данной клетки последовательность митохондриальной ДНК будет различаться от одной митохондрии к другой. То, что у вас есть, называется мозаикой разных генетических профилей митохондрий внутри клетки.

Взаимодействие генов и среды

В этой области есть третья тема — взаимодействие генов и среды (G x E). Это не просто «гены + среда», а то, как они взаимодействуют.

Пример с геном MAO-A

Первый пример, который стал классическим: есть ген, кодирующий фермент MAO-A (моноаминоксидаза А). Он расщепляет нейромедиаторы. Существует две версии этого гена: одна производит много фермента, другая — мало. У людей с версией, производящей мало MAO-A, в среднем более высокий уровень импульсивности, агрессивности, антисоциального поведения. Но это проявляется только если этих людей в детстве подвергали жестокому обращению. Если же у них было нормальное детство, то никакого различия в поведении между двумя версиями гена нет.

Пример с геном дофаминового рецептора

Другой пример: вариативность определенного типа гена дофаминового рецептора. Если у вас есть определенная версия этого гена, у вас более слабая социальная привязанность, если и только если вас воспитывала холодная и отстраненная мать.

Пример с геном FAD2

Есть ген под названием FAD2. То, какая версия этого гена у вас есть, в некоторой степени предсказывает ваш IQ. Эффект невелик, но доказуем. Однако это работает если и только если что-то?

FAD2 участвует в метаболизме углеводов. Он кодирует какой-то фермент, расщепляющий углеводы. У вас есть две разные версии гена. В среднем у вас будет более высокий IQ, если и только если происходило некое событие в окружающей среде. Какое? Грудное вскармливание. Если и только если у вас в самом раннем возрасте был определенный тип диеты, чрезвычайно богатой теми типами углеводов, на которые действует этот фермент.

Гендерные различия в математических способностях

Есть генетическое различие, которое связано с определенными когнитивными способностями. Речь идет о целой группе генов, в зависимости от того, есть ли у вас Y-хромосома (если вы мужчина или женщина).

В литературе демонстрируется, что в среднем мальчики лучше девочек в математике. Но несколько лет назад в Science была опубликована важная статья. Исследователи посмотрели на результаты математических тестов 480 000 старшеклассников по всему миру в 40 разных странах. Они задали вопрос: есть ли большие различия в гендерном равенстве и качестве жизни в этой стране?

Существует Индекс гендерного равенства, который учитывает, насколько велики гендерные различия в возможностях получения образования, свободе передвижения, свободе занимать выборные должности и т.д.

Результаты:

• Чем больше неравенство, чем больше разница в обращении с мужчинами и женщинами в обществе, тем больше разница в математических баллах
• Худшие показатели: Турция, Тунис и Южная Корея
• Соединенные Штаты — где-то посередине
• Самую низкую степень различного обращения имеют скандинавские страны
• В Исландии (страна с наименьшей гендерной дифференциацией) девочки лучше мальчиков в математике

Это не имеет ничего общего с вашей Y-хромосомой. Среда там гораздо более значима.

Что насчет разницы на самом высоком уровне производительности? В середине 1980-х соотношение мужчин и женщин в первом процентиле математических результатов было 13 к 1. Несколько лет назад оно снизилось до 3 к 1. Вы не можете перейти от 13 к 1 к 3 к 1 по признаку за 20 лет в сильно скрещивающейся смешанной популяции и считать это генетическим признаком.

Второй наиболее надежный результат: в среднем девочки лучше мальчиков в вербальных задачах. В 40 разных странах это зависит от индекса гендерного равенства. Чем более гендерно равноправно общество, тем меньше половых различий в математических способностях и тем больше преимущество женщин над мужчинами в вербальной производительности.

Заключение

В области поведенческой генетики есть все разные древние способы сделать вывод о чем-то (близнецы, усыновление) и гораздо более современные способы (поиск actual genes). Это замечательно и захватывающе. Тем не менее, среда снова и снова недоизучается. Среда гораздо более тонкая, чем вы думаете. Среда начинает действовать раньше в жизни, чем вы думаете.

Но в конечном счете, гены, очевидно, играют очень важную роль. Есть гены, которые полностью определяют аспекты поведения. Однако есть две оговорки:

1. Косвенные генетические эффекты: даже когда вы видите ген для чего-то, вы должны начать задаваться вопросом, не смотрите ли вы на самом деле на косвенный эффект. Есть ли ген экстраверсии? Или есть ген вашего роста и того, как относятся к людям вашего роста?

2. Когда вы смотрите на действительно интересные гены с точки зрения того, что отличает наш геном от генома шимпанзе, вы снова и снова видите, что человеческие гены наиболее драматичным образом кодируют способы, которыми вы получаете свободу от эффектов генетики.

Для получения дополнительной информации, пожалуйста, посетите нас на stanford.edu.